Связь полиморфизма гена рецептора витамина D с показателями минеральной плотности костной ткани и уровнем 25(OH)D у женщин с остеопорозом

Руденко Е. В.; Руденко Э. В.; Самоховец О. Ю.; Кобец Е. В.; Морозик П. М.

Связь полиморфизма гена рецептора витамина D с показателями минеральной плотности костной ткани и уровнем 25(OH)D у женщин с остеопорозом

Руденко Е. В., Руденко Э. В., Самоховец О. Ю., Кобец Е. В., Морозик П. М.

2020

https://doi.org/10.29235/1814-6023-2020-17-4-480-492

Витамин D является секостероидным гормоном, который реализует свои многочисленные клеточные эффекты, инициируя транскрипцию витамин D-зависимых генов. Несмотря на большое количество проведенных исследований, точная роль вариантов гена VDR с уровнем минеральной плотности костей (МПК) и риском остеопороза (OП) до сих пор не установлена. Разработка и внедрение методики прогнозирования индивидуального риска ОП и/или костных переломов на основании генетического тестирования имеет большое значение для своевременной профилактики заболевания. Целью настоящего исследования являлась разработка прогностической модели оценки индивидуального риска развития ОП у женщин Беларуси, включающей анализ полиморфных вариантов гена VDR. В исследование были включены женщины в постменопаузе с ОП (n = 350), контрольную группу составили женщины с нормальной МПК, без низкотравматических переломов (n = 243). Генотипирование вариантов ApaI rs7975232, BsmI rs1544410, TaqI rs731236, FokI rs2228570 и Cdx2 rs11568820 гена VDR осуществляли методом ПЦР с использованием проб TaqMan. По результатам исследования была выявлена значимая ассоциация генотипов ApaI A/A (p = 0,045), BsmI T/T (p = 0,015) и TaqI G/G (p = 0,005), а также их гаплотипа A-T-G (OR = 4,6; p = 0,003) с повышенным риском ОП. Эти же варианты, а также Cdx2 rs11568820 коррелировали с уровнем МПК (p <0,05 во всех случаях). Показано, что среди носителей неблагоприятных аллелей исследованных вариантов гена VDR уровень 25(OH)D в сыворотке был существенно повышен (β = 4,1; p = 0,007). Построенная из информативных вариантов гена VDR модель оценки индивидуального риска ОП имела хорошую прогностическую ценность (AUC = 0,79) с высоким уровнем чувствительности (82,9 %) и средней специфичностью (69,4 %). Полученные нами результаты подчеркивают важность проанализированных вариантов гена VDR для прогнозирования индивидуального риска ОП.

Руденко Е. В., Руденко Э. В., Самоховец О. Ю., Кобец Е. В., Морозик П. М. Связь полиморфизма гена рецептора витамина D с показателями минеральной плотности костной ткани и уровнем 25(OH)D у женщин с остеопорозом. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2020;17(4):480-492. https://doi.org/10.29235/1814-6023-2020-17-4-480-492

Цитирование

Список литературы

1. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., Verlinden L., Carmeliet G. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiological Reviews, 2016, vol. 96, no. 1, pp. 365–408. https://doi.org/10.1152/physrev.00014.2015

2. Pludowski P., Holick M. F., Pilz S., Wagner C. L., Hollis B. W., Grant W. B. [et al.]. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality – a review of recent evidence. Autoimmunity Reviews, 2013, vol. 12, no. 10, pp. 976–989. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.02.004

3. Miyamoto K., Kesterson R. A., Yamamoto H., Taketani Y., Nishiwaki E., Tatsumi S., Inoue Y., Morita K., Takeda E., Pike J. W. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter. Molecular Endocrinology, 1997, vol. 11, no. 8, pp. 1165–1179. https://doi.org/10.1210/mend.11.8.9951

4. Yamamoto H., Miyamoto K., Li B., Taketani Y., Kitano M., Inoue Y., Morita K., Pike J. W., Takeda E. The caudalrelated homeodomain protein Cdx-2 regulates vitamin D receptor gene expression in the small intestine. Journal of Bone and Mineral Research, 1999, vol. 14, no. 2, pp. 240–247. https://doi.org/10.1359/jbmr.1999.14.2.240

5. Arai H., Miyamoto K. I., Yoshida M., Yamamoto H., Taketani Y., Morita K. [et al.]. The polymorphism in the caudalrelated homeodomain protein Cdx-2 binding element in the human vitamin D receptor gene. Journal of Bone and Mineral Research, 2001, vol. 16, no. 7, pp. 1256–1264. https://doi.org/10.1359/jbmr.2001.16.7.1256

6. Gross C., Krishnan A. V., Malloy P. J., Eccleshall T. R., Zhao X. Y., Feldman D. The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants. Journal of Bone and Mineral Research, 1998, vol. 13, no. 11, pp. 1691–1699. https://doi.org/10.1359/jbmr.1998.13.11.1691

7. Zhang L., Yin X., Wang J., Xu D., Wang Y., Yang J., Tao Y., Zhang S., Feng X., Yan C. Associations between VDR gene polymorphisms and osteoporosis risk and bone mineral density in postmenopausal women: a systematic review and metaanalysis. Scientific Reports, 2018, vol. 8, no. 1, p. 981. https://doi.org/10.1038/s41598-017-18670-7

8. Jurutka P. W., Whitfield G. K., Hsieh J. C., Thompson P. D., Haussler C. A., Haussler M. R. Molecular nature of the vitamin D receptor and its role in regulation of gene expression. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2001, vol. 2, no. 2, pp. 203–216. https://doi.org/10.1023/a:1010062929140

9. Uitterlinden A. G., Weel A. E., Burger H., Fang Y., van Duijn C. M., Hofman A., van Leeuwen J. P., Pols H. A. Interaction between the vitamin D receptor gene and collagen type Ialpha1 gene in susceptibility for fracture. Journal of Bone and Mineral Research, 2001, vol. 16, no. 2, pp. 379–385. https://doi.org/10.1359/jbmr.2001.16.2.379

10. Horst-Sikorska W., Kalak R., Wawrzyniak A., Marcinkowska M., Celczynska-Bajew L., Slomski R. Association analysis of the polymorphisms of the VDR gene with bone mineral density and the occurrence of fractures. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 2007, vol. 25, no. 5, pp. 310–319. doi:10.1007/s00774-007-0769-5

11. Zintzaras E., Rodopoulou P., Koukoulis G. N. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: a meta-analysis. Disease Markers, 2006, vol. 22, no. 5–6, pp. 317–326. https://doi.org/10.1155/2006/921694

12. Marozik P., Mosse I., Alekna V., Rudenko E., Tamulaitienė M., Ramanau H. [et al.]. Association between polymorphisms of VDR, COL1A1, and LCT genes and bone mineral density in Belarusian women with severe postmenopausal osteoporosis. Medicina (Kaunas), 2013, vol. 49, no. 4, pp. 177–184.

13. Pedrera-Canal M., Moran J. M., Vera V., Roncero-Martin R., Lavado-Garcia J. M., Aliaga I., Pedrera-Zamorano J. D. Lack of influence of vitamin D receptor BsmI (rs1544410) polymorphism on the rate of bone loss in a cohort of postmenopausal spanish women affected by osteoporosis and followed for five years. PLoS ONE, 2015, vol. 10, no. 9, p. e0138606. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138606

14. Colombini A., Brayda-Bruno M., Lombardi G., Croiset S. J., Ceriani C., Buligan C., Barbina M., Banfi G., Cauci S. BsmI, ApaI and TaqI Polymorphisms in the vitamin D receptor gene (VDR) and association with lumbar spine pathologies: an Italian case-control study. PLoS ONE, 2016, vol. 11, no. 5, p. e0155004. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155004

15. Zhao B., Zhang W., Du S., Zhou Z. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk in post-menopausal women. Archives of Medical Science, 2016, vol. 12, no. 1, pp. 25–30. https://doi.org/10.5114/aoms.2016.57475

16. Marozik P., Alekna V., Rudenko E., Tamulaitiene M., Rudenka A., Mastaviciute A., Samokhovec V., Cernovas A., Kobets K., Mosse I. Bone metabolism genes variation and response to bisphosphonate treatment in women with postmenopausal osteoporosis. PLoS ONE, 2019, vol. 14, no. 8, p. e0221511. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0221511

17. Cosman F., de Beur S. J., LeBoff M. S., Lewiecki E. M., Tanner B., Randall S., Lindsay R.; National osteoporosis foundation. clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporosis International, 2014, vol. 25, no. 10, pp. 2359–2381. https://doi.org/10.1007/s00198-014-2794-2

18. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A., Gordon C. M., Hanley D. A., Heaney R. P., Murad M. H., Weaver C. M. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 2011, vol. 96, no. 7, pp. 1911–1930. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385

19. Sempos C. T., Heijboer A. C., Bikle D. D., Bollerslev J., Bouillon R., Brannon P. M. [et al.]. Vitamin D assays and the definition of hypovitaminosis D: results from the First International conference on controversies in vitamin D. British Journal of Clinical Pharmacology, 2018, vol. 84, no. 10, pp. 2194–2207. https://doi.org/10.1111/bcp.13652

20. Pilz S., Zittermann A., Trummer C., Theiler-Schwetz V., Lerchbaum E., Keppel M. H., Grübler M. R., März W., Pandis M. Vitamin D testing and treatment: a narrative review of current evidence. Endocrine Connections, 2019, vol. 8, no. 2, pp. R27–R43. https://doi.org/10.1530/EC-18-0432

21. Marozik P. M., Tamulaitiene M., Rudenka E., Alekna V., Mosse I., Rudenka A., Samokhovec V., Kobets K. Association of Vitamin D receptor gene variation with osteoporosis risk in belarusian and lithuanian postmenopausal women. Frontiers in Endocrinology (Lausanne), 2018, vol. 9, p. 305. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00305

22. Rudenko E. V., Rudenko E. V., Samokhovets O. Yu., Kobets E. V., Morozik P. M. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with a bone mineral density level in postmenopausal women. Vestsi Natsyyanal’nai akademii navuk Belarusi. Seriya meditsinskikh navuk = Proceeding of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series, 2019, vol. 16, no. 2, pp. 192–201 (in Russian). https://doi.org/10.29235/1814-6023-2019-16-2-192-201

23. Thakkinstian A., D’Este C., Attia J. Haplotype analysis of VDR gene polymorphisms: a meta-analysis. Osteoporosis International, 2004, vol. 15, no. 9, pp. 729–734. https://doi.org/10.1007/s00198-004-1601-x

24. Morrison N. A., Qi J. C., Tokita A., Kelly P. J., Crofts L., Nguyen T. V., Sambrook P. N., Eisman J. A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature, 1994, vol. 367, no. 6460, pp. 284–287. https://doi.org/10.1038/367284a0

25. Luo X. Y., Yang M. H., Wu F. X., Wu L. J., Chen L., Tang Z., Liu N. T., Zeng X. F., Guan J. L., Yuan G. H. Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism B allele, but not BB genotype, is associated with systemic lupus erythematosus in a Han Chinese population. Lupus, 2012, vol. 21, no. 1, pp. 53–59. https://doi.org/10.1177/0961203311422709

26. Fang Y., van Meurs J. B., d’Alesio A., Jhamai M., Zhao H., Rivadeneira F. [et al.]. Promoter and 3-untranslated-region haplotypes in the vitamin d receptor gene predispose to osteoporotic fracture: the Rotterdam study. American Journal of Human Genetics, 2005, vol. 77, no. 5, pp. 807–823. https://doi.org/10.1086/497438

27. Monticielo O. A., Brenol J. C., Chies J. A., Longo M. G., Rucatti G. G., Scalco R., Xavier R. M. The role of BsmI and FokI vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D in Brazilian patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2012, vol. 21, no. 1, pp. 43–52. https://doi.org/10.1177/0961203311421798

28. Al-Daghri N. M., Mohammed A. K., Al-Attas O. S., Ansari M. G. A., Wani K., Hussain S. D., Sabico S., Tripathi G., Alokail M. S. Vitamin D receptor gene polymorphisms modify cardiometabolic response to vitamin D supplementation in T2DM patients. Scientific Reports, 2017, vol. 7, no. 1, p. 8280. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08621-7

29. Gaffney-Stomberg E., Lutz L. J., Shcherbina A., Ricke D. O., Petrovick M., Cropper T. L., Cable S. J., McClung J. P. Association between single gene polymorphisms and bone biomarkers and response to calcium and vitamin D supplementation in young adults undergoing military training. Journal of Bone and Mineral Research, 2017, vol. 32, no. 3, pp. 498–507. https://doi.org/10.1002/jbmr.3008

30. Pepe M. S., Janes H., Longton G., Leisenring W., Newcomb P. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. American Journal of Epidemiology, 2004, vol. 159, no. 9, pp. 882–890. https://doi.org/10.1093/aje/kwh101

Источник

Информация

Автор

Руденко Е. В. Белорусская медицинская академия последипломного образования
Руденко Э. В. Белорусский государственный медицинский университет
Самоховец О. Ю. Городской центр профилактики остеопороза и болезней костно-мышечной системы
Кобец Е. В. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси
Морозик П. М. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси

Страницы

480-492

Год издания

2020

Ключевые слова

Коллекции

Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук