Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6

Андрианов А. М.; Николаев Г. И.; Корноушенко Ю. В.; Хуанг Дж.; Дзян Ш.; Тузиков А. В.

Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6

Андрианов А. М., Николаев Г. И., Корноушенко Ю. В., Хуанг Дж. , Дзян Ш. , Тузиков А. В.

2019

https://doi.org/10.29235/1561-8323-2019-63-4-445-456

Методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования идентифицированы 6 потенциальных пептидомиметиков кросс-реактивного нейтрализующего анти-ВИЧ-1 антитела N6, способных имитировать фармакофорные свойства этого иммуноглобулина путем специфических и эффективных взаимодействий с CD4-связывающим сайтом белка gp120 оболочки вируса. Показано, что ключевую роль во взаимодействии этих соединений с белком gp120 играют многочисленные ван-дер-ваальсовы контакты с консервативными остатками Phe43-полости гликопротеина, критическими для связывания ВИЧ-1 с клеточным рецептором CD4, а также водородные связи с остатком Asp-368gp120, образование которых увеличивает химическое сродство без активации нежелательного аллостерического эффекта. Согласно данным молекулярной динамики, комплексы обнаруженных лигандов с белком gp120 энергетически стабильны и характеризуются более низкими значениями свободной энергии связывания по сравнению с ингибиторами ВИЧ-1 NBD-11021 и DMJ-II-121, использованными в расчетах в качестве контрольных соединений. Идентифицированные соединения могут быть использованы в работах по созданию новых противовирусных препаратов – ингибиторов проникновения ВИЧ-1, блокирующих ранние стадии развития ВИЧ-инфекции.

Андрианов А. М., Николаев Г. И., Корноушенко Ю. В., Хуанг Дж. , Дзян Ш. , Тузиков А. В. Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кросс-реактивного нейтрализующего антитела N6. Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2019;63(4):445-456. https://doi.org/10.29235/1561-8323-2019-63-4-445-456

Цитирование

Список литературы

1. Arts, E. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy / E. J. Arts, D. J. Hazuda // Cold Spring Harb. Perspect. Med. – 2012. – Vol. 2, N 4. – P. a007161. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007161

2. kumari, G. Highly active antiretroviral therapy for treatment of HIV/AIDS patients: current status and future prospects and the Indian scenario / G. kumari, R.k. Singh // HIV AIDS Rev. – 2012. – Vol. 11, N 1. – P. 5–14. https://doi.org/10.1016/j.hivar.2012.02.003

3. Wang, H.-B. HIV vaccine research: The challenge and the way forward / H.-B. Wang, Q.-H. Mo, Z. yang // J. Immunol. Res. - 2015. – Vol. 2015. – Art. 503978. https://doi.org/10.1155/2015/503978

4. Barouch, D. H. Challenges in the development of an HIV-1 vaccine / D. H. Barouch // Nature. – 2008. – Vol. 455, N 7213. – P. 613–619. https://doi.org/10.1038/nature07352

5. Mann, J. k. HIV-1 vaccine immunogen design strategies / J. k. Mann, T. Ndung’u // Virol. J. – 2015. – Vol. 12, N 1. – P. 3. https://doi.org/10.1186/s12985-014-0221-0

6. Identifcation of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth / J. Huang [et al.] // Immunity. – 2016. – Vol. 45, N 5. – P. 1108–1121. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.027

7. Sunseri, J. Pharmit: interactive exploration of chemical space / J. Sunseri, D. R. Koes // Nucl. Acids Res. – 2016. – Vol. 44. – P. W442–W448. https://doi.org/10.1093/nar/gkw287

8. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2 / A. Alhossary [et al.] // Bioinformatics. – 2015. – Vol. 31, N 13. – P. 2214–2216. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv082

9. Structure-based design of a small molecule CD4-antagonist with broad spectrum anti-HIV-1 activity / F. Curreli [et al.] // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, N 17. – P. 6909–6927. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00709

10. Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist / J. R. Courter [et al.] // Acc. Chem. Res. – 2014. – Vol. 47, N 4. – P. 1228–1237. https://doi.org/10.1021/ar4002735

11. AMBER 16 / D. A. Case [et al.]. – San Francisco, 2016.

12. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P. D. kwong [et al.] // Nature. – 1998. – Vol. 393, N 6686. – P. 648–659. https://doi.org/10.1038/31405

13. Identifcation of individual human-immunodefciency-virus type-1 gp120 amino-acids important for CD4 receptor-binding / U. Olshevsky [et al.] // Virol. – 1990. – Vol. 64, N 12. – P. 5701–5707.

14. Liu, y. Optimization of CD4/gp120 inhibitors by thermodynamic-guided alanine-scanning mutagenesis / y. Liu, A. Schön, E. Freire // Chem. Biol. Drug Des. – 2013. – Vol. 81, N 1. – P. 72–78. https://doi.org/10.1111/cbdd.12075

15. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction / D. G. Myszka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97, N 16. – P. 9026–9031. https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9026

Источник

Информация

Автор

Андрианов А. М. Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси
Николаев Г. И. Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси
Корноушенко Ю. В. Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси
Хуанг Дж. Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan University
Дзян Ш. Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Fudan University
Тузиков А. В. Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси

Страницы

445-456

Год издания

2019

Ключевые слова

Коллекции

Доклады Национальной академии наук Беларуси